Farmacocinética: parte I (Goodman - Cap. 2)

A farmacocinética corresponde às etapas que um determinado fármaco sofre, desde sua administração (quando por exemplo um paciente toma um comprimido) até a sua excreção, quando os metabólitos da droga (ou ainda em seu estado inicial) são eliminados do organismo. 

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VISÃO GERAL:

· A Farmacocinética consiste na sucessão dos seguintes processos: absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e excreção;

· O entendimento de tais processos pode ampliar o sucesso terapêutico e diminuir os efeitos adversos.

FATORES FÍSICO-QUÍMICOS ENVOLVIDOS NO TRANSPORTE DOS FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS:

· A membrana plasmática constitui a barreira comum para distribuição dos fármacos;

· A membrana é constituída de uma dupla camada fosfolipídica com que apresenta fluidez, resistência elétrica e é altamente impermeável a moléculas polares;

· O fármaco pode atravessar a membrana tanto por processo passivo quanto ativo (participação de elementos ativos constituintes da membrana);

· O transporte passivo geralmente se dá por difusão, sendo diretamente proporcional ao gradiente de concentração, área de membrana exposta e coeficiente de partição;

· Compostos iônicos dependem do gradiente eletroquímico e da diferença de pH entre os meios extra e intracelular;

· Moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis que moléculas ionizadas (polares);

· Um fármaco ácido se concentra no lado mais básico da membrana, já um fármaco básico se concentra no lado mais ácido da membrana;

· Urina alcalina facilita a excreção de ácidos fracos e urina ácida facilita a excreção de bases fracas, já que os mesmos serão menos absorvidos;

· À medida que o pH urinário diminui ([H+] aumenta) ácidos A- e bases fracas B estão presentes em sua forma protonada na urina (AH e BH+);

· Quando o pH urinário aumenta, as formas predominantes são A+ e B;

· Apesar de o transporte passivo prevalecer na distribuição de fármacos, o transporte ativo também é muito importante;

· No transporte ativo uma proteína carreadora, geralmente, gasta energia na forma de ATP para internalizar o fármaco (contra o gradiente eletroquímico);

· Na difusão facilitada o fármaco é transportado por uma proteína carreadora sem que haja gasto de energia, ou seja, o transporte é realizado a favor do gradiente eletroquímico;

· A glicoproteína-P, codificada pelo gene MDR1, transporta por difusão facilitada alguns fármacos do interior dos enterócitos para a luz do trato GI;

ABSORÇÃO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS:

· Absorção consiste na transferência do fármaco de seu local de administração para o compartimento central;

· Biodisponibilidade é o termo que descreve a quantidade de fármaco que chegou em seu local de ação em relação ao total administrado;

· Antes que um fármaco chegue à circulação sistêmica (via oral), este deve ser absorvido pelo epitélio GI e deve passar pelo fígado, local onde sofre metabolização e excreção biliar;

· Quanto maior a capacidade metabólica entérica e hepática, mais o fármaco sofrerá os efeitos de primeira passagem, o que resulta em menor biodisponibilidade;

· Administração Oral (Vantagens): Via mais segura, conveniente, econômica e pode ser realizada em casa pelo próprio paciente;

· Administração Oral (Desvantagens): Necessidade de contar com a colaboração do paciente, irritação da mucosa gastrointestinal, degradação do fármaco por enzimas digestivas e o baixo pH do estômago e dificuldades de absorção do medicamento;

· Administração Parenteral (Vantagens): Biodisponibilidade rápida e previsível, fármaco em sua forma ativa, eficaz em emergências e salta o metabolismo de primeira passagem;

· Administração Parenteral (Desvantagens): Dor, deve ser realizada com assepsia e os pacientes muitas vezes não podem se aplicar;

· Levando-se em consideração o conceito de pH-partição poderíamos prever que ácidos fracos são amplamente absorvidos no estômago, porém a espessa camada de muco o impede;

· O intestino, com suas vilosidades e microvilosidades, possui uma área ampla de absorção;

· Preparações de liberação controlada são preparações farmacológicas sólidas feitas para serem liberadas lentamente e de maneira uniforme por 8h ou mais;

· Dumping de dose consiste na situação em que uma preparação de liberação controlada é liberada de uma só vez, ocasionando quadros de overdose (acidez estomacal e dieta gordurosa podem ser as causas);

· A trituração de comprimidos de preparações de liberação controlada pode ocasionar Dumping de dose;

· Via sublingual possui uma absorção muito rápida e evita o metabolismo de primeira passagem;

· Via transdérmica o fármaco é aplicado diretamente sobre a epiderme, o fármaco deve ser altamente lipofílico para que ocorra a absorção desejada (adesivos de nicotina são desse tipo);

· Na administração retal cerca de 50% do fármaco passa pelo metabolismo de primeira passagem e alguns fármacos podem provocar irritação da mucosa;

· As principais vias de injeção parenteral são intramuscular, subcutânea e intravenosa. Logo depois da administração o fármaco sofre difusão simples de acordo com o gradiente plasmático;

· Fármacos administrados diretamente na circulação sistêmica (com exceção da via intra-arterial) sofrem certo grau de eliminação de primeira passagem nos pulmões;

· Na via intravenosa pode provocar reações indesejadas por atingir rapidamente altas concentrações no plasma e nos tecidos;

· Em administrações intravenosas repetidas deve-se manter uma veia desobstruída;

· Compostos dissolvidos em veículos oleosos, que se precipitam no sangue ou que provocam hemólise de eritrócitos não devem ser administrados por via intravenosa;

· Injeções subcutâneas possuem liberação lenta e constante, produzindo efeito prolongado. Além disso, deve-se evitar fármacos que provoquem irritação e necrose de tecidos;

· Pellet é uma pequena pílula implantada sob a pele que libera hormônio esteroide (estrogênio e testosterona) com duração de dias ou semanas;

· Na via intramuscular soluções aquosas são rapidamente absorvidas, porém a irrigação sanguínea também favorece a absorção;

· Dessa forma banhos quente e atividades físicas diminuem o tempo de absorção de uma injeção IM;

· A via intra-arterial evita metabolismo de primeira passagem e eliminação pulmonar, porém é uma via pouco usada e somente especialistas podem realizá-la;

· Na via intratecal são realizadas infusões diretamente no espaço subaracnoideo medular;

· Fármacos gasosos e voláteis são rapidamente absorvidos pelo epitélio pulmonar, não sofrem metabolismo de primeira passagem, têm efeito instantâneo e podem ser usados em doenças pulmonares;

· Aplicação nas mucosas e olhos são vias de absorção rápida, de efeito local e burlam o metabolismo de primeira passagem;

DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS:

· Depois de absorvido ou administrado diretamente na corrente sanguínea um fármaco se distribui para os líquidos intersticiais e intracelulares;

· Inicialmente o fármaco vai para órgãos mais perfundidos (fígado, cérebro, rins) e só então se dirige aos menos irrigados como músculos, pele e tecido adiposo;

· Alguns fatores que interferem na distribuição são a lipossolubilidade e os gradientes de pH transmembrana (este em última instância, já que a diferença entre o pH sanguíneo e tecidual é mínima);

· A ligação do fármaco a macromoléculas teciduais e a proteínas plasmáticas constituem o principal determinante na quantidade de fármaco livre;

· Fármacos ácidos ligam-se a albumina, já fármacos básicos ligam-se à glicoproteína ácida α1;

· A fração do fármaco ligado a proteínas plasmáticas é determinado pela concentração da droga, pela afinidade com a proteína e pelo número de locais para ligação do fármaco;

· Quando a distribuição entra em equilíbrio a concentração de fármaco no tecido será igual a do fármaco livre;

· A medida que o fármaco livre é metabolizado ocorre dissociação do fármaco com a proteína plasmática;

· Pode ocorrer acumulação de determinados fármacos em alguns tecidos (como o fígado). Esse acúmulo se dá pela ligação tecidual;

· O tecido adiposo é um dos principais reservatórios de fármacos, uma vez que o mesmo é pouco perfundido;

· Antibióticos do grupo das tetraciclinas e metais pesados se acumulam fortemente aos ossos;

· Os três principais fatores que definem a finalização do efeito de um fármaco são: metabolização, excreção e REDISTRIBUIÇÃO;

· A redistribuição consiste na difusão do fármaco de seu local de ação para outros tecidos do corpo;

· A barreira hematoencefálica só permite a passagem de fármacos lipossolúveis para o cérebro;

· As células endoteliais dos capilares da barreira hemetoencefálica apresentam transportadores de efluxo capazes de expulsar numerosos fármacos;

· O MDR1 (P-gp) e o Polipeptídeo Transportador de Ânions Orgânicos (PTAO) são os principais representantes do grupo acima;

· O grau de ionização e a lipossolubilidade são muito importantes no que se refere a eficácia da barreira placentária;

· A barreira placentária possui P-gp que protege o feto de vários fármacos teratogênicos, porém não é absolutamente eficaz e até certo período o feto fica exposto a todo medicamento que a mãe consuma;

EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS:

· Fármacos mais polares são facilmente excretados e compostos mais lipossolúveis devem sofrer metabolização a substâncias hidrofílicas para serem mais bem eliminados;

· A maioria dos fármacos é excretada pelos rins, já nas fezes são eliminados drogas não absorvidas, metabólitos biliares e substâncias secretadas diretamente no trato gastrointestinal;

· A excreção pulmonar é essencialmente importante na eliminação de gases anestésicos;

· Nos rins a excreção de fármacos passa por três processos independentes: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva;

· Recém-nascidos e idosos possuem déficit renal, logo a excreção de fármacos e seus metabólitos fica comprometida;

· Apenas a fração livre (não ligada a proteínas plasmáticas) é filtrada e chega ao lúmen tubular;

· A secreção tubular ativa pode aumentar a concentração do fármaco no túbulo;

· Transportadores de membrana localizados no túbulo distal atuam com a difusão não aniônica na reabsorção tubular passiva do fármaco;

· A alcalinização da urina faz com que ácidos fracos permaneçam ionizados e, dessa forma são eliminados mais rapidamente e em maior quantidade;

· A equação a seguir exemplifica como ácidos e bases fracas se comportam em urina ácida [H+] + [A+] + [B] à AH + B+;

· No caso exemplificado acima, maiores concentrações da base serão eliminadas em comparação ao ácido que em sua forma protonada é mais absorvido;

· Hepatócitos liberam seus metabólitos e fármacos na vesícula biliar, esta por sua vez excreta tais substâncias no lúmen intestinal;

· A presença de proteínas secretoras como a P-gp promovem a liberação de fármacos direto da circulação sistêmica para luz intestinal, podendo ser reabsorvidos novamente;

· Alguns fármacos, em seu processo de metabolização sofrem conjugação no fígado, originando conjugados de glutationa, glicuronídeos e sulfatos;

· O ciclo de reabsorção de fármacos entre o intestino e o fígado é denominado reciclagem êntero-hepática;

· Quando não é possível obter uma amostra de sangue a saliva pode ser eficaz na determinação da concentração do fármaco na circulação, pois muitos medicamentos podem ser excretados na saliva;

· O leite materno também pode ser um importante indicador das concentrações de fármacos no organismo;

· A concentração do etanol no leite materno é equivalente a concentração plasmática;

METABOLISMO DOS FÁRMACOS:

· A transformação de compostos terapêuticos em substâncias mais hidrofílicas são essenciais para que ocorra sua eliminação, bem como cessão dos efeitos farmacológicos;

· Os pró-fármacos são compostos inativos que só exercem seu efeito terapêutico após sofrerem metabolização, geralmente por hidrólise;

· Alguns inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) utilizam o mecanismo acima;

· O fígado é o principal órgão onde ocorre metabolização de fármacos, porém o trato GI, os pulmões e os rins possuem certa atividade metabólica;

· A nível celular, a atividade metabólica se concentra no REliso e no citosol, mas pode ocorrer também nas mitocôndrias, envelope nuclear e membrana plasmática;

· As CYPs (isoformas do citocromo P450) tem grande importância no metabolismo de vários fármacos.

Bibliografia:

Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. , Ed. Guanabara Koogan , 12a Edição Mc Graw-Hill (2012).

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